天武天皇が鵜野皇后の病気平癒を祈って発願した。皇后の病気は癒されたが、天武天皇は寺院の完成を見る前に崩御してしまう。その遺志を継いだ鵜野皇后（持統天皇）が寺院を完成に導いた。当時の都は藤原京であったため、今の橿原市木殿に最初の寺院が築かれた。そこには現在も礎石が残っており、本薬師寺と呼ばれている。平城京遷都の際には現在地に広大な寺地が与えられ、伽藍を移した。これが西ノ京薬師寺のはじまりである。奈良時代には金堂・講堂・東塔・西塔・中門など壮大な伽藍が広がっていたが、室町時代以降は火災などで徐々に衰退。伽藍のほとんどは焼失してしまった。その中で東塔だけは1300年以上の長きに渡り境内にあり続けており、国宝に指定されている。現代に入ると、昭和51年の金堂再建以降、西塔・中門・講堂などが相次いで再建。今では白鳳時代に帰ったような豪華な伽藍が蘇りつつある。また、僧侶の面白くも為になる法話が魅力のお寺でもあり、境内では年中多くの参拝者や修学旅行生が僧侶の話に耳を傾けている。